指導(dǎo)原則編號(hào)： 【 H】G P H 1 - 1
化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程
技術(shù)指導(dǎo)原則
二○○五年三月 目 錄
一、概述·································································································································1
二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程·······················································································1
（一）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定····················································································2
（二） 方法學(xué)研究··········································································································3
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定······································································3
（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂·····························································································3
（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂·····························································································4
三、藥物的質(zhì)量研究········································································································5
（一）質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品··········································································5
（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容·····································································5
（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容········································································10
（四）方法學(xué)研究·····································································································13
四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂·······································································································19
（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則·········································································19
（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定····································································19
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ)··············································································21
（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明··················································································21
五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂·······································································································22
（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的必要性·············································································22
（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的一般原則········································································22
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性··································································································23
六、參考文獻(xiàn)·····················································································································24
七、著者·····························································································································25
化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥
物的研發(fā)過(guò)程中需對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、
可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有
效期內(nèi)安全有效。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一，藥物的質(zhì)量還要靠實(shí)施
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及工藝操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的控制加以保證。
只有將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和生產(chǎn)的過(guò)程控制結(jié)合起來(lái)，才能全面地控制
產(chǎn)品的質(zhì)量。
本指導(dǎo)原則針對(duì)藥物研發(fā)的不同情況（原料藥及各種制劑）和申報(bào)的
不同階段（申請(qǐng)臨床研究、申報(bào)生產(chǎn)和試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正等） ，闡述質(zhì)量研究和
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則和內(nèi)容，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)的自身規(guī)律、質(zhì)量研
究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程。
本指導(dǎo)原則旨在引導(dǎo)研發(fā)者根據(jù)所研制藥物的特點(diǎn)和藥物研發(fā)的自身
規(guī)律，理清研究思路，規(guī)范質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的
修訂和完善的過(guò)程，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量。
本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分四個(gè)部分：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程、藥
物的質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂。
本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥，包括新藥、進(jìn)口藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。
二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程
1 藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過(guò)程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進(jìn)行
方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以上過(guò)
程密切相關(guān)，相互支持。
（一）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定
藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全
面，既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性。確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)
所研制產(chǎn)品的特性（原料藥或制劑） ，采用的制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性研究
結(jié)果，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況。
1、研制藥物的特性
原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；制劑應(yīng)考慮不同劑型的特
點(diǎn)、臨床用法，復(fù)方制劑不同成分之間的相互作用，以及輔料對(duì)制劑安全
性和有效性的影響（如眼用制劑中的防腐劑、注射劑中的抗氧劑或穩(wěn)定劑
等） 。
2、制備工藝對(duì)藥物質(zhì)量的影響
原料藥通常考慮在制備過(guò)程中所用的起始原料及試劑、制備中間體及
副反應(yīng)產(chǎn)物，以及有機(jī)溶劑等對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。制劑通常考慮所用
輔料、不同工藝的影響，以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。同時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)
規(guī)模的不同對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
3、藥物的穩(wěn)定性
確定質(zhì)量研究?jī)?nèi)容時(shí)還應(yīng)參考藥物穩(wěn)定性的研究結(jié)果，應(yīng)考慮在貯藏
過(guò)程中質(zhì)量可能發(fā)生的變化和直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影
響。
2 （二）方法學(xué)研究
方法學(xué)研究包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證。
通常要根據(jù)選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇試驗(yàn)方法。一般要有方法
選擇的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)、理論依據(jù)及試驗(yàn)依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目通常可采用
藥典收載的方法。鑒別項(xiàng)應(yīng)重點(diǎn)考察方法的專(zhuān)屬性；檢查項(xiàng)重點(diǎn)考察方法
的專(zhuān)屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性；有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或
兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇。
選擇的試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法的驗(yàn)證。
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物
的特性確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性
項(xiàng)目，又要設(shè)置針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變
化情況。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通�；诎踩�、有效性的考慮，研發(fā)
者還應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的
一致性。對(duì)一般雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》的常規(guī)要
求確定其限度，也可參考其他國(guó)家的藥典。對(duì)特殊雜質(zhì)，則需有限度確
定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。
（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂
根據(jù)已確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度，參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)
藥典》的規(guī)范用語(yǔ)及格式，制訂出合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般
應(yīng)包括藥品名稱(chēng)（通用名、漢語(yǔ)拼音名、英文名） ，化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式，
分子量，化學(xué)名（對(duì)原料藥） ，含量限度，性狀，理化性質(zhì)（原料藥） ，鑒
3 別，檢查（原料藥的純度檢查項(xiàng)目，與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)目等） ，含量
（效價(jià)）測(cè)定，類(lèi)別，規(guī)格（制劑） ，貯藏，制劑（原料藥） ，有效期等項(xiàng)內(nèi)
容。各項(xiàng)目應(yīng)有相應(yīng)的起草說(shuō)明。
（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂
1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性
按《藥品注冊(cè)管理辦法》 （試行） ，藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為臨床研究用質(zhì) ．．．．．．
量標(biāo)準(zhǔn) ．．． 、生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ．．．．．．．．． 、生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ．．．．．．．．． 。藥物研發(fā)階段的不
同，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的側(cè)重點(diǎn)也應(yīng)不同。臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于保
證臨床研究用樣品的安全性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)全面，限度應(yīng)
符合臨床研究安全性和有效性的要求；生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)生產(chǎn)工
藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)
果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂；在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控
性、安全性和有效性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行
期間，需繼續(xù)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的設(shè)置、采用的方法及設(shè)定的限度進(jìn)行研
究，積累多批產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，在試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)進(jìn)行修訂。
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂
隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程、分析技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及
生產(chǎn)工藝的放大和成熟，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的修訂。研發(fā)者通常還應(yīng)考
慮處方工藝變更、改換原料藥生產(chǎn)單位等對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的
完善過(guò)程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終。一方面使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客
觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的成熟和穩(wěn)
定，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，不斷提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一方面是通過(guò)實(shí)踐驗(yàn)證
4 方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法，
使項(xiàng)目設(shè)置更科學(xué)、合理，方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便、快捷，結(jié)果
更準(zhǔn)確、可靠。
三、藥物的質(zhì)量研究
（一）質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品
藥物質(zhì)量研究一般需采用試制的多批樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。
臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品（至少三批）進(jìn)行。
臨床研究期間，應(yīng)對(duì)中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作，
進(jìn)一步考察所擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性。研發(fā)者需注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品
與臨床前研究樣品和臨床研究用樣品質(zhì)量的一致性，必要時(shí)在保證藥品安
全有效的前提下，亦可根據(jù)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變
化情況，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
新的對(duì)照品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)
準(zhǔn)。
（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容
原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的
一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。
1、性狀
1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等
外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以
考察，并應(yīng)注意在貯藏期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇
光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。
5 1.2 溶解度
通�？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制
制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。
1.3 熔點(diǎn)或熔距
熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)化學(xué)原料藥的一個(gè)重要的物理常數(shù)，熔點(diǎn)或熔
距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料
藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般
應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分
析方法進(jìn)行比較研究。
1.4 旋光度或比旋度
旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。
對(duì)這類(lèi)藥物，應(yīng)采用不同的溶劑考察其旋光性質(zhì)，并測(cè)定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系數(shù)
化合物對(duì)紫外－可見(jiàn)光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系
數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，應(yīng)進(jìn)行研究。
1.6 其他
相對(duì)密度：相對(duì)密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條
件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化
而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。
凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變
的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是
否具有一定的凝點(diǎn)。
6 餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或檢查藥物
的純雜程度。
折光率：對(duì)于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別
不同的油類(lèi)或檢查某些藥物的純雜程度。
黏度：黏度是指流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的
黏度可以區(qū)別或檢查其純度。
碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類(lèi)藥物的重要理化性
質(zhì)指標(biāo)，在此類(lèi)藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究。
2、鑒別
原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便
的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等。
2.1 化學(xué)反應(yīng)法
化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇官能團(tuán)專(zhuān)屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括
顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類(lèi)的離子反應(yīng)等。
2.2 色譜法
色譜法主要包括氣相色譜法（Gas Chromatography，GC） 、高效液相色
譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）和薄層色譜法（Thin
Layer Chromatography，TLC）等�？刹捎肎C法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC
法的比移值（Rf
）和顯色等進(jìn)行鑒別。
2.3 光譜法
常用的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectrophotometry，IR）和
紫外-可見(jiàn)吸收光譜法（Ultraviolet-visible Spectrophotometry，UV） 。紅外吸收
7 光譜法是原料藥鑒別試驗(yàn)的重要方法，應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)?BR>制樣方法。紫外-可見(jiàn)吸收光譜法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必
要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度比值或特
定波長(zhǎng)處的吸光度，以提高鑒別的專(zhuān)屬性。
3、檢查
檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥物按
既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜
質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際
制訂出能真實(shí)反映產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。
3.1 一般雜質(zhì)
一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?duì)一般
雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)各項(xiàng)試驗(yàn)的反應(yīng)靈敏度配制不同濃度系列
的對(duì)照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的范圍。
3.2 有關(guān)物質(zhì)
有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副
反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究
中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥物的純度
要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量
無(wú)害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要
依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被
認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 。
3.3 殘留溶劑
8 由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特
性，且殘留溶劑亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應(yīng)對(duì)
生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在藥物中的殘留量進(jìn)行研究。具體內(nèi)容可參閱
《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 。
3.4 晶型
許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，
并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行研
究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影
響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行其晶型的研究。晶型檢
查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末 X－射線衍射、熱分析等方法。對(duì)
于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無(wú)效
晶型進(jìn)行控制。
3.5 粒度
用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、
溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時(shí)，應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布，并規(guī)定
其限度。
3.6 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度
溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，
通常應(yīng)作此二項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。
3.7 干燥失重和水分
此二項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。含結(jié)晶水的藥物通常應(yīng)測(cè)定水分，
再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行
9 干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。
3.8 異構(gòu)體
異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有
不同的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順、
反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)
異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。
3.9 其他
根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過(guò)程中發(fā)生的變化，有針
對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。如聚合物藥物應(yīng)檢查平均分子量等。
抗生素類(lèi)藥物或供注射用的原料藥（無(wú)菌粉末直接分裝） ，必要時(shí)檢查
異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等。
4、含量（效價(jià)）測(cè)定
凡用理化方法測(cè)定藥物含量的稱(chēng)為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或
酶化學(xué)方法測(cè)定藥物效價(jià)的稱(chēng)為“效價(jià)測(cè)定”。
化學(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定是評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)
選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。
（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容
藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。質(zhì)量研
究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。與原料藥相似，制劑的研究項(xiàng)
目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。
1、性狀
制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓
10 制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣） ，除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形
狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等） ；片面有無(wú)印字或刻痕或有商
標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般
為澄明液體（水溶液） ，但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，
還應(yīng)考察貯藏過(guò)程中性狀是否有變化。
2、鑒別
通常采用靈敏度較高、專(zhuān)屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便、不受輔料干擾的方
法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類(lèi)的方法，如化
學(xué)法和 HPLC法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。
3、檢查
各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定
（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中制劑通則）外，還
應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。如口服片
劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜
質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；
小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行pH 值、
顏色（或溶液的顏色） 、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還
應(yīng)檢查干燥失重或水分，大體積注射液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下
對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說(shuō)明。
3.1 含量均勻度
含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末等制
劑中每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。
11 以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查： （1）片劑、膠囊劑或注射用無(wú)
菌粉末，規(guī)格小于 10mg（含 10mg）的品種或主藥含量小于每片（個(gè)）重量
5%的品種。 （2）其它制劑，標(biāo)示量小于 2mg 或主藥含量小于每個(gè)重量 2%
的品種。復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。對(duì)于藥
物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，
每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于 25mg者，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度研究。
3.2 溶出度
溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出
的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外
試驗(yàn)方法。它是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。溶出度研究應(yīng)測(cè)定至
少三批樣品，考察其溶出曲線和溶出均一性。
以下品種的口服固體制劑一般應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查： （1）在水中難溶的
藥物。 （2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與
中毒量接近的品種（包括易溶性藥物） ；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。
（3）對(duì)易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查
不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3.3 釋放度
釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)
定的溶出介質(zhì)中釋放的速度和程度。緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透
皮貼劑均應(yīng)進(jìn)行釋放度研究。通常應(yīng)測(cè)定至少三批樣品，考察其釋放曲線
和釋放均一性，并對(duì)釋藥模式（零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程等）進(jìn)行分析。
3.4 雜質(zhì)
12 制劑應(yīng)對(duì)工藝過(guò)程與貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行考察。雜質(zhì)的含義與
原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。
3.5 脆碎度
脆碎度是用于檢查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情況及其物理強(qiáng)度的
指標(biāo)，如壓碎強(qiáng)度等。非包衣片、包衣片的片芯應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。
3.6 pH值
pH值是注射劑必須檢查的項(xiàng)目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦
應(yīng)進(jìn)行pH值的檢查。
3.7 異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)
必要時(shí)注射劑要進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的研究。
3.8 殘留溶劑
制劑工藝中若使用了有機(jī)溶劑，應(yīng)根據(jù)所用有機(jī)溶劑的毒性和用量進(jìn)
行殘留溶劑的檢查。具體內(nèi)容可參閱《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技
術(shù)指導(dǎo)原則》 。
3.9 其他
靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，
眼用制劑處方中加有防腐劑等，口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處
方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研
究。
4、含量（效價(jià)）測(cè)定
通常應(yīng)采用專(zhuān)屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。
（四）方法學(xué)研究
13 1、方法的選擇及驗(yàn)證的一般原則
通常應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。 方法
的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的、理論的及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目可采用
藥典收載的方法， 視不同情況進(jìn)行相應(yīng)的方法驗(yàn)證工作，以保證所用方
法的可行性；針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，應(yīng)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，
確認(rèn)方法的可行性。具體內(nèi)容可參閱《化學(xué)藥物質(zhì)量分析方法驗(yàn)證的技術(shù)
指導(dǎo)原則》 。
2、常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法
常規(guī)試驗(yàn)可參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》凡例和附錄收載的方
法進(jìn)行。如溶解度、熔點(diǎn)、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點(diǎn)、餾程、相
對(duì)密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值、pH值、水分、干燥
失重、粒度、重金屬、熾灼殘?jiān)�、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度
與顏色、崩解時(shí)限、熱原（劑量要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)探索，或參考有關(guān)文獻(xiàn)） 、細(xì)菌
內(nèi)毒素、微生物限度、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融
變時(shí)限、重（裝）量差異等。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意
藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問(wèn)題。必要時(shí)
可對(duì)方法的操作步驟等做適當(dāng)?shù)男抻�，以適應(yīng)所研究藥品的需要，但修訂
方法需要有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則
應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過(guò)相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)
證以證實(shí)方法的可行性。
3、針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法
針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，如鑒別、雜質(zhì)檢查、殘留溶劑檢查、制
14 劑的溶出度或釋放度檢查，以及含量測(cè)定等，均應(yīng)在詳細(xì)的方法學(xué)研究基
礎(chǔ)上確定適宜的試驗(yàn)方法。關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證的具體要求可參閱《化學(xué)藥物
質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則》 、 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)
原則》 、 《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指
導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。
3.1 鑒別
原料藥的鑒別試驗(yàn)常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等。化
學(xué)反應(yīng)鑒別試驗(yàn)應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列藥物時(shí)，應(yīng)
注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。光學(xué)異
構(gòu)體藥物的鑒別應(yīng)具有專(zhuān)屬性。對(duì)一些特殊品種，如果用以上三類(lèi)方法尚
不能鑒別時(shí)，可采用其它方法，如用粉末 X-射線衍射方法鑒別礦物藥和不
同晶型等。
制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥。通常盡可能采用與原料藥相
同的方法，但需注意： （1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料，應(yīng)排除制劑中輔
料的干擾。 （2）有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、
操作較簡(jiǎn)便的方法，如色譜法等。
3.2 雜質(zhì)檢查
雜質(zhì)檢查通常采用色譜法，研發(fā)者可根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選用專(zhuān)屬性好，
靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用
呈色反應(yīng)等方法。
原料藥通常采用粗產(chǎn)品、起始原料、中間體和破壞試驗(yàn)降解產(chǎn)物對(duì)雜
質(zhì)的檢查方法進(jìn)行優(yōu)化，確定適宜的試驗(yàn)條件。
15 現(xiàn)代色譜法是雜質(zhì)檢查的首選方法。薄層色譜法設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。
氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制
備成揮發(fā)性的衍生物后進(jìn)行測(cè)定。高效液相色譜法可用于多數(shù)藥物雜質(zhì)的
檢查，具有靈敏度高、專(zhuān)屬性好的特點(diǎn)。毛細(xì)管電泳法分離性能好、操作
時(shí)間短，也可采用。如單用色譜法檢查雜質(zhì)尚不能滿(mǎn)足要求時(shí)，在新藥研
究開(kāi)發(fā)階段還可采用HPLC／二極管陣列檢測(cè)器 （DAD） ， HPLC／質(zhì)譜 （MS）
或GC／MS 等方法對(duì)被測(cè)定的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。
高效液相色譜法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，應(yīng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和
國(guó)藥典》附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實(shí)際情況，可以選擇（1）雜質(zhì)對(duì)照品
法； （2）加校正因子的自身對(duì)照法； （3）不加校正因子的自身對(duì)照法。由
于不同物質(zhì)的響應(yīng)因子會(huì)有不同，因此，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)相對(duì)于主成分的響應(yīng)因
子進(jìn)行詳細(xì)的研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定適宜的方法。
制劑中雜質(zhì)的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì)雜質(zhì)檢
查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。
3.3 溶出度
溶出度檢查方法的選擇：轉(zhuǎn)籃法，以 100 轉(zhuǎn)／分鐘為主；槳法，以 50
轉(zhuǎn)／分鐘為主。 溶出量一般為45分鐘70%以上， 小杯法用于規(guī)格小的品種。
溶出介質(zhì)通常采用水、0.1mol/L 鹽酸溶液、緩沖液（pH 值3－8 為主） 。
對(duì)在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活
性劑，如十二烷基硫酸鈉等。若介質(zhì)中加入有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等
應(yīng)有試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)，且盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度比對(duì)。
溶出度測(cè)定首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后對(duì)研究制劑的溶出度
16 測(cè)定方法進(jìn)行研究，如選擇轉(zhuǎn)速、介質(zhì)、取樣時(shí)間、取樣點(diǎn)等。待以上條
件確定后，還應(yīng)對(duì)該測(cè)定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率等進(jìn)
行考察；膠囊劑還應(yīng)考察空心膠囊的影響。在研究新藥的口服固體制劑時(shí)，
不論主藥是否易溶于水，在處方和制備工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考
察，以便改進(jìn)處方和制備工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過(guò)程不改變
其溶解性能，溶出度項(xiàng)目不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如是仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的
藥品，則應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出度比較。
溶出度測(cè)定時(shí)，取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷可按現(xiàn)行版《中華人民
共和國(guó)藥典》附錄的規(guī)定進(jìn)行。測(cè)定中除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)
的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等操作。使用槳法時(shí)，因樣品的位置不
如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時(shí)需進(jìn)行兩種
方法的比較。
3.4 釋放度
緩釋與控釋制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第一法檢查。
腸溶制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第二法檢查。透皮貼劑，
按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第三法檢查。釋放度檢查所用的溶
出介質(zhì)，原則上與溶出度相同，但緩控釋制劑應(yīng)考察其在不同pH介質(zhì)中的
釋放情況。如為仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，還應(yīng)與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行釋放度
的比較。
3.5 含量測(cè)定
原料藥的純度要求高，限度要求嚴(yán)格。如果雜質(zhì)可嚴(yán)格控制，含量測(cè)
定可注重方法的準(zhǔn)確性，一般首選容量分析法。用生物效價(jià)法測(cè)定的原料
17 藥，若改用理化方法測(cè)定，需對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行對(duì)比。
由于紫外分光光度法的專(zhuān)屬性低，準(zhǔn)確性又不及容量法，一般不用于
原料藥的含量測(cè)定；若確需采用紫外分光光度法測(cè)定含量時(shí)，可用對(duì)照品
同時(shí)測(cè)定進(jìn)行比較計(jì)算，以減少不同儀器的測(cè)定誤差。
氣相色譜法一般用于具有一定揮發(fā)性的原料藥的含量測(cè)定。 高效液相
色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的分離效果，主要用于多組分抗生素、
甾體激素類(lèi)和用其他測(cè)定方法受雜質(zhì)干擾的原料藥的含量測(cè)定。定量方法
有外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法（氣相色譜一般采用內(nèi)標(biāo)法） 。外標(biāo)法所用的對(duì)照品應(yīng)有
確定的純度，在適當(dāng)?shù)谋４鏃l件下穩(wěn)定。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得的，不對(duì)測(cè)定
產(chǎn)生干擾的，且保留時(shí)間和響應(yīng)與被測(cè)物接近的化學(xué)物質(zhì)。所用的填充劑
一般首選十八烷基硅烷鍵合硅膠；如經(jīng)試用上述填充劑不合適，可選用其
他填充劑。流動(dòng)相首選甲醇-水或乙腈－水系統(tǒng)。
制劑含量測(cè)定要求采用的方法具有專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確性。由于制劑的含量
限度一般較寬，故可選用的方法較多，主要有： （1）色譜法。主要采用高
效液相色譜法和氣相色譜法。復(fù)方制劑或需經(jīng)過(guò)復(fù)雜分離除去雜質(zhì)與輔料
干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)中未能專(zhuān)屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高
效液相色譜法或氣相色譜法測(cè)定含量。 （2）紫外分光光度法。該法測(cè)定宜
采用對(duì)照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計(jì)算，
其值宜在 100 以上；同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)
定結(jié)果的干擾。測(cè)定中應(yīng)盡量避免使用有毒的及價(jià)格昂貴的有機(jī)溶劑，宜
用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。 （3）比色法或熒光分光光度
法。當(dāng)制劑中主藥含量很低或無(wú)較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)影響紫外分光光
18 度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏、專(zhuān)屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒
光分光光度法。
制劑的含量測(cè)定一般首選色譜法。
四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂
（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成。在全面、
有針對(duì)性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥物的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、
流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，確定控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，制訂出合理、
可行的、并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地控制產(chǎn)
品批間質(zhì)量的一致性及驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用的分析方
法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，應(yīng)符合“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，而且
要有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時(shí)還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)
聯(lián)性。
（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定
1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性（針對(duì)產(chǎn)品自身的
特點(diǎn)） ，并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。
原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括藥品名稱(chēng)（通用名、漢語(yǔ)拼音名、英
文名） 、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名，含量限度，性狀、理化性
質(zhì)，鑒別，檢查（純度檢查及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的檢查項(xiàng)等） ，含量（效價(jià)）
測(cè)定，類(lèi)別，貯藏，制劑，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。其中檢查項(xiàng)主要包括酸堿度 （主
要對(duì)鹽類(lèi)及可溶性原料藥） 、溶液的澄清度與顏色（主要對(duì)抗生素類(lèi)或供注射
19 用原料藥） 、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘?jiān)�、砷鹽等） 、有
關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、干燥失重或水分等。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體產(chǎn)品的理化性質(zhì)
和質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。例如： （1）多晶型藥物，如果試驗(yàn)結(jié)果顯示不同晶型
產(chǎn)品的生物活性不同，則需要考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型進(jìn)行控制。 （2）手性藥
物，需要考慮對(duì)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行控制。消旋體藥物，若已有單一異構(gòu)體藥物上
市，應(yīng)檢查旋光度。 （3）直接分裝的無(wú)菌粉末，需考慮對(duì)原料藥的無(wú)菌、細(xì)菌
內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等進(jìn)行控制等。
制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括：藥品名稱(chēng)（通用名、漢語(yǔ)拼音名、英
文名） ，含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)的及與劑型相
關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)等） ，含量（效價(jià)）測(cè)定，類(lèi)別，規(guī)格，貯藏，有效期等項(xiàng)
內(nèi)容。其中口服固體制劑的檢查項(xiàng)主要有溶出度、釋放度（緩釋、控釋及腸溶
制劑）等；注射劑的檢查項(xiàng)主要有pH 值、溶液的澄清度與顏色、澄明度、有
關(guān)物質(zhì)、重金屬（大體積注射液） 、干燥失重或水分（注射用粉末或凍干品） 、
無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原等。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體制劑的生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量
控制的特點(diǎn)設(shè)置。例如脂質(zhì)體，在生產(chǎn)過(guò)程中需要用到限制性（如 ICH 規(guī)
定的二類(lèi)溶劑）的有機(jī)溶劑，則需考慮對(duì)其進(jìn)行控制；另還應(yīng)根據(jù)脂質(zhì)體
的特點(diǎn)，設(shè)置載藥量、包封率、泄漏率等檢查項(xiàng)。
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)
考慮分析方法的誤差。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝
的實(shí)際情況，以及兼顧流通和使用過(guò)程的影響。研發(fā)者必須要注意工業(yè)化
生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性，也就是說(shuō)，
20 實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性和有效性試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，否則
要重新進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)價(jià)。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要確定限度的項(xiàng)目主要包括：主藥的含量，與純度有關(guān)
的性狀項(xiàng)（旋光度或比旋度、熔點(diǎn)等） ，純度檢查項(xiàng)（影響產(chǎn)品安全性的項(xiàng)
目：殘留溶劑、一般雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)等）和有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項(xiàng)目（酸堿度、
溶液的澄清度與顏色、溶出度、釋放度等）等。
現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)行了
規(guī)定，研發(fā)者可以參考。如一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘
渣、砷鹽等） 、溶出度、釋放度等。對(duì)有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項(xiàng)目，其限度應(yīng)盡量體
現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，并考慮測(cè)定方法的誤差。對(duì)有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑，則需要
有限度確定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)；還應(yīng)考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用
情況等；具體要求可參閱 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 、 《化學(xué)藥
物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。對(duì)化學(xué)
結(jié)構(gòu)不清楚的或尚未完全弄清楚的雜質(zhì)，因沒(méi)有合適的理化方法，可采用
現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄規(guī)定的一些方法對(duì)其進(jìn)行控制，如異
常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等。限度應(yīng)按照藥
典的規(guī)定及臨床用藥情況確定。
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》和《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作
手冊(cè)》的格式和用語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范，注意用詞準(zhǔn)確、語(yǔ)言簡(jiǎn)練、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，避
免產(chǎn)生誤解或歧義。
（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明
21 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋?zhuān)邪l(fā)者應(yīng)詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中
各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù)（注意列出有關(guān)的研究數(shù)據(jù)、實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和文
獻(xiàn)數(shù)據(jù)） ，以及部分研究項(xiàng)目不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由等。該部分內(nèi)容也是研
發(fā)者對(duì)質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的總結(jié)，如采用檢測(cè)方法的原理、
方法學(xué)驗(yàn)證、實(shí)際測(cè)定結(jié)果及綜合評(píng)價(jià)等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還是今后
執(zhí)行和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要參考資料。
五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂
（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的必要性
隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程（臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)上市） ，人們對(duì)產(chǎn)
品特性的認(rèn)識(shí)不斷深入，通過(guò)生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝穩(wěn)定成熟的過(guò)程，多
批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，以及臨床使用情況，藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)
的調(diào)整和修訂；使其項(xiàng)目和限度更合理。同時(shí)隨著分析技術(shù)的發(fā)展，改進(jìn)
或優(yōu)化方法，使檢測(cè)方法更成熟、更穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便，以提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
的質(zhì)量。
（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的一般原則
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善過(guò)程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終。一方
面使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著
生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定和成熟，不斷地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一方面通過(guò)實(shí)踐證實(shí)方
法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法，修
訂后的方法應(yīng)優(yōu)于原有方法。
產(chǎn)品上市后，若發(fā)生影響其質(zhì)量控制的變更，研發(fā)者應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)
量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作。例如原料藥的制備工藝發(fā)生改變、制劑處
22 方中的輔料或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變、改換制劑用原料藥的生產(chǎn)單位、改變藥
品規(guī)格等。
由于動(dòng)物與人的種屬差異及有限的臨床試驗(yàn)病例數(shù)，使一些不良反應(yīng)
在臨床試驗(yàn)階段沒(méi)有充分暴露出來(lái)，故在產(chǎn)品上市后仍要繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反
應(yīng)的發(fā)生情況，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行綜合分析。如與產(chǎn)品的質(zhì)量
有關(guān)（雜質(zhì)含量） ，則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究（如改進(jìn)處方工藝及貯存條件等） ，
提高雜質(zhì)限度要求，修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性
藥物的研發(fā)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》 （試行）可
分為臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)上市三個(gè)階段。研發(fā)者從立項(xiàng)研究到產(chǎn)
品上市，質(zhì)量控制研究要經(jīng)過(guò)小試、中試和工業(yè)化生產(chǎn)三個(gè)階段，對(duì)應(yīng)的
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及生產(chǎn)用正式
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其側(cè)重點(diǎn)也應(yīng)有所不同，下面分別進(jìn)行
敘述。
1、臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于保證臨床研究用樣品的安全性。由于人
們對(duì)所研究產(chǎn)品特性（包括藥學(xué)和藥理毒理方面）認(rèn)識(shí)的局限，臨床研究
用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)盡可能地全面，以便從不同的角度全面控
制產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)影響產(chǎn)品安全性的考察項(xiàng)目，均應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如殘
留溶劑、雜質(zhì)等，其限度可通過(guò)文獻(xiàn)資料或動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果初步確定。
2、生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)考慮生產(chǎn)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)后產(chǎn)品
23 質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)
的調(diào)整和修訂，在保證產(chǎn)品安全性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性。
如在臨床研究期間合成路線或生產(chǎn)工藝發(fā)生了變化，或使用了新的起始原
料、試劑、配位體、催化劑及其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)等）等，則需要考慮
現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法是否可以檢出新工藝所產(chǎn)生的雜質(zhì)；其項(xiàng)目和限
度是否需要修訂等。如有新雜質(zhì)產(chǎn)生或原有雜質(zhì)量增加，則必須對(duì)新工藝
產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
3、生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)注重產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，調(diào)整和完善檢測(cè)
項(xiàng)目。隨著生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、成熟，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，研發(fā)者應(yīng)考慮：
（1）不斷地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其更有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量； （2）通過(guò)實(shí)踐
驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用檢測(cè)方法的可行性和穩(wěn)定性； （3）隨著新技術(shù)的發(fā)展，
不斷地改進(jìn)或優(yōu)化檢測(cè)方法； （4）通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品安全性的確認(rèn)，應(yīng)
對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。
六、參考文獻(xiàn)
1、 《中華人民共和國(guó)藥典》 （2000 年版） 。
2、《中華人民共和國(guó)藥典》（2005 年版）二部附錄增修訂內(nèi)容匯編。
3、《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行）》 2002 第一
版。
---化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行） 。
---化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行） 。
4、ICH ：Q3A（R） ：Impurities in New Drug Substances. 2002
24 5、ICH ：Q3B（R） ：Impurities in New drug Products. 2003
6、ICH ：Q3C（M） ：Impurities：Guideline for Residual Solvents
（Maintenance）. 2002
7、EMEA ：Position paper on specification for class 1 and class 2 residual
solvents in active substances. 2003
8、FDA：Guidance for Industry ：INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies
Chemistry， Manufacturing， and Controls Information. 2003
9、ICH ：Q6A：Specification：Test Procedures and Acceptance Criteria for
New Drug Substances and Products：Chemical Substances. 1999
七、著者
《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組
25